Рациональность применения новых лекарственных форм изотретиноина (препарат Акнекутан) при системной терапии тяжелых форм Угревой болезни.

В настоящее время Акне представляется одним, из наиболее часто встречающихся и нередко тяжело протекающим рецидивирующим заболеванием кожи. Среди заболеваний, сопровождающихся развитием патологического процесса в коже и связанных с осуществлением ее эффекторных реакций, эта патология является наиболее распространенной. При этом динамика обращаемости пациентов с Угревой болезнью с каждым годом увеличивается. В первую очередь это связано с повышенным вниманием общества к внешнему виду, в том числе и к качеству кожи, что на сегодняшний день воспринимается как показатель здоровья, являясь отражением успешности в социуме (Рис.1).

Рисунок 1. Динамика обращаемости пациентов с Угревой болезнью (По данным ООО «Профессорская клиника Юцковских», 2001 - 2009г.)

По данным многих авторов, данное заболевание поражает до 85 % людей в возрасте от 12 до 24 лет и 11 % лиц старше 25 лет. Клинически Акне достигает пика между 16 и 18 годами жизни и в отдельных случаях может сохраняться в более зрелом возрасте (Рис.2) [1,2,3,4,6].

Рисунок 2. Динамика обращаемости пациентов с Угревой болезнью в зависимости от возраста (По данным ООО «Профессорская клиника Юцковских», 2001 - 2009г.)

Клиническая картина Угревой болезни полиморфна и может проявляться комедонами, папулами, поверхностными и глубокими пустулами, с абсцедированием и слиянием в сплошные инфильтрированные очаги поражения, иногда с фистулами, кистами и образованием рубцов. Поражаются в основном лицо и другие себорейные области (кожа плеч, спины, груди). При этом в настоящее время в России нет общепринятой классификации, а имеющиеся построены на основании клиники с учетом экзо- или эндогенных факторов или на оценке степени тяжести. Тяжесть течения Угревой болезни наиболее полно отражает классификация Американской Академии Дерматологов (табл.1).

Таблица 1. Классификация Угревой болезни по степени тяжести AAD.

Степень	Комедоны (закрытые или открытые)	Папулы / Пустулы	Узлы/ Кисты	Воспаление	Рубцы Пигментные изменения Келоид	Психо-социальные осложнения
I степень (легкая)	Мало (менее 10)	Папулы менее 10	Нет	Нет	Нет +	+
II  степень (средняя)	Много (10-25)	Папулы (10-20), единичные пустулы	Нет	Выраженное	Нет + +	+
III степень (тяжелая)	Много  (26-50)	Папулы, пустулы (21-30)	Менее 5	Сильное	+ + + + + +	++
IV степень (очень тяжелая)	Очень много (более 50)	Очень много (более 30)	Более  5	Очень сильное	+ + + + + + + +	+++

 

Одной из актуальных проблем в дерматологии остается терапия тяжелых форм Угревой болезни. По данным ООО «Профессорская клиника Юцковских», г. Владивосток за последние 9 лет среди всех пациентов с Акне на долю тяжелых форм приходится до 55% больных (Рис.3). Тяжелые формы заболевания часто имеют хроническое течение до 20 и более лет.

Рисунок 3. Распределение пациентов с Угревой болезнью по степеням тяжести (По данным ООО «Профессорская клиника Юцковских», 2001 - 2009г.).

Узелково-кистозными формами Угревой болезни страдают в равной степени, как мужчины, так и женщины. Однако, в последние годы имеется тенденция роста процента больных мужского пола, что связано с их активной жизненной позицией и возросшему вниманию к внешнему виду (Рис.4).

Рисунок 4. Распределение пациентов с Угревой болезнью III-IV ст. тяжести по полу (По данным ООО «Профессорская клиника Юцковских», 2001 -2009г.).

Заболевание обусловлено генетическими и конституциональными особенностями организма, анатомическим строением сальных желез. В большинстве случаев Акне рассматривается, как конституционально детерминированное заболевание с по¬вышенной чувствительностью себоцитов к андрогенным стимулам [7,8]. В целом, однако, при сборе семейного анамнеза выясняется, что чем чаще встречалось заболевание у родственников и чем тяжелее оно протека¬ло, тем более тяжелое течение Акне в следующих поколениях [2].

Косметологические проблемы, возникающие при этом заболевании, усугубляют социально-психологические, межличностные отношения у большинства больных, нередко вызывая тревогу и депрессию [2]. У обследованных больных с тяжелым и очень тяжелым течением Акне, установлено, что показатель качества жизни значительно снижен. Особенно значимыми были чувство беспокойства и повышенная раздражительность. Можно отметить такой показатель, как суицидальные попытки, в группе пациентов с очень тяжелой формой. Такие люди становятся нерешительными, избегают общения с окружающими. Именно такие подростки часто замыкаются в себе, противопоставляя себя обществу.

Распространенность заболевания, тяжесть клинических проявлений, значительное влияние на психоэмоциональную сферу, социальный статус и общественную адаптацию больных обуславливают актуальность данной проблемы и необходимость рационализации новых эффективных средств и схем лечения.

В арсенале препаратов для системной терапии, применяемых с этой целью, значительное место занимает изотретиноин, обладающий различными механизмами действия, основное направление которых – снижение секреторной активности сальных желез при нормализации процессов дифференцировки и пролиферации кератиноцитов и себоцитов. Изотретиноин изменяет микросреду фолликула, за счет уменьшения выработки кожного сала на 70-90% и тем самым снижает условия бактериальной колонизации P. acnes. Противовоспалительное действие оказывается за счет подавления хемотаксиса нейтрофилов и других эффектов.

В связи с наличием нежелательных побочных действий, опасностью тератогенного эффекта рекомендации к применению изотретиноина длительное время были ограничены лишь тяжелыми формами Акне. Ряд авторов на основе большого числа клинических наблюдений считают подобную тактику ошибочной и полагают уместным более широкое использование системной терапии ретиноидами при Акне средней степени тяжести и Акнеподобных дерматозах [1,2,4,5].

Эффективность лекарственных средств, действующим веществом которых является изотретиноин, как правило, достаточно высока, и находится в прямой зависимости от курсовой дозы и времени применения препарата. При этом степень выраженности побочных эффектов в большей степени связана с его ежесуточной дозой. На сегодняшний день в литературе описано множество комбинаций применения изотретиноина, направленных на уменьшение разовой дозировки, с целью снижения его токсического воздействия, между тем длительность терапии в этом случае увеличивается. В связи с этим, проблема выбора оптимальной схемы применения препарата остается актуальной как для врача, так и для пациента, для которого решающее значение имеет достижение результата в максимально короткие сроки при минимальном проявлении побочных эффектов от терапии.

В литературе описано не менее 50 различных острых и хронических реакций, обусловленных применением ретиноидов.

У 90 % пациентов, принимающих внутрь изотретиноин в терапевтических дозах, отмечается хейлит или ксероз той или иной степени выраженности. Развитие эритемы и шелушения кожи лица, открытых участков тела, тыльных поверхностей кистей и предплечий – следствие гипервитаминоза А, одним из проявлений которого является ретиноидный дерматит. По нашим данным выраженные побочные реакции на коже можно предотвратить при помощи своевременного назначения необходимых наружных средств. В таком случае проявления ретиноидного дерматита имеют транзиторный характер, с более легким течением, являясь своеобразным маркёром для контроля над выбранной дозой, а не поводом для ее снижения.

Эффективным средством профилактики проявлений гипервитаминоза А на коже является обязательное использование увлажняющих защитных наружных средств. Для профилактики обострения и ежедневного ухода за чувствительной проблемной кожей рекомендуется использование очищающих средств с нейтральным рН, в виде пенки или мусса. С целью стабилизации гидролипидной мантии достаточно использовать пластичные и негустые по консистенции увлажняющие кремы и гели с веществами, обладающие мягким себо-, кераторегулирующим и успокаивающим действием. Обеспечивая защиту от ультрафиолетовых лучей, следует обратить внимание на то, что современный арсенал фотозащитных средств позволяет выбрать эти средства не только по фактору фотоза¬щиты, но и по консистенции и составу. Степень защиты фильтра (SPF, IPD, PPD) должна быть не менее 40. Важным является и степень защиты кожи от воздействия ультрафиолетовых лучей типа А, а также показатель критической длины волны (должен быть выше 370 нм). Выбирая фильтр, необходимо обращать внимание на его химический состав. Он должен содержать физические и химические факторы защиты, антиоксиданты, противовоспалительные вещества без акнегенного эффекта.

В структуре причин, приводящих к снижению разовой суточной дозы изотретиноина и, соответственно, увеличению длительности курса терапии, лидирующее место занимают побочные эффекты препарата со стороны желудочно-кишечного тракта. По нашим данным, во время получения курса системной терапии около 20% пациентов предъявляют жалобы на тошноту, периодические боли в эпигастрии, правой подвздошной области, изжогу, вздутие, диарею. Чаще наблюдается транзиторное изменение липидного обмена (около 25–30% всех случаев), не менее чем у 10% пациентов отмечается повышение показателей функциональных проб печени. При длительной стойкой гипертриглицеридемии увеличивается риск развития острого панкреатита. Известно, что повышение активности печеночных ферментов и другие побочные реакции со стороны печени дозозависимы и обратимы. Обычно концентрации липидов и ферментных систем печени нормализуются после уменьшения разовой дозы или отмены препарата, а также при соблюдении диеты.

Вследствие этого особого внимания дерматологов заслуживает препарат Акнекутан, производства компании Ядран (Хорватия) – новая оральная форма выпуска изотретиноина, характеризующаяся экстрабиодоступностью. Выпускается в капсулах по 8 и 16 мг. Используя современную технологию «Lidose» в производстве новой таблетированной формы препарата, удалось добиться увеличения процента растворенной фракции изотретиноина в капсуле на 13,5% в сравнении с его обычной формой. Что привело к повышению биодоступности изотретиноина в препарате Акнекутан на 20% и позволило снизить разовую и курсовую дозу изотретиноина на курс терапии.

Известно, что низкая биодоступность изотретиноина после приема внутрь объясняется его плохой растворимостью в водной среде. Поскольку изменение этапа всасывания не представляется возможным (он напрямую зависит от химического строения изотретиноина), повышение показателей биодоступности препарата может быть реализовано на этапе его растворения.

При этом чем выше растворенная фракция изотретиноина в наполнителях, тем больше биодоступность изотретиноина. По этой причине выбранная лекарственная форма содержит жировые наполнители, способные частично растворить изотретиноин, а, следовательно, и улучшить его биодоступность. При использовании технологии Lidose® растворенная часть изотретиноина в Акнекутане составляет около 55%. Во всех других препаратах на долю растворенной части приходится только около 40% действующего вещества.

Вследствие увеличения доли растворенного препарата, доступного для всасывания в водной среде желудочно-кишечного тракта, повышается биодоступность изотретиноина для приема внутрь, что позволяет достичь эквивалентного плазменного уровня действующего вещества в более низкой дозе, уменьшая при этом риск побочных эффектов. На сегодняшний день имеются достоверные сравнительные фармакологические исследования, которые подтверждают, что после однократного приема 8 и 16 мг Акнекутана плазменный уровень действующего вещества аналогичен таковому для 10 и 20 мг (соответственно), изотретиноина других известных форм. В результате сравнительных двусторонних, рандоминизированных перекрестных исследований биодоступности Акнекутана, содержащего меньшую дозу действующего вещества и обычной формы изотретиноина, при условии однократного и множественного приема препарата с пищей доказана их абсолютная биоэквивалентность.

Акнекутан назначается для лечения тяжелых форм Угревой болезни, либо других Акне, не поддающихся другим видам терапии, особенно при склонности воспалительных элементов к рубцеванию. Терапевтическая эффективность препарата и его побочные действия зависят от дозы и варьируют у разных больных. Это делает необходимым индивидуальный подбор дозы в ходе лечения. Начальная суточная доза Акнекутана - 400 мкг/кг, в некоторых случаях до 800 мкг/кг. При тяжелых формах заболевания или с Акне туловища может потребоваться доза до 2 мг/кг. Оптимальная курсовая кумулятивная доза - 100-120 мг/кг. Полная ремиссия достигается обычно за 16-24 недель. В большинстве случаев применяется однократный курс терапии. Высокая эффективность препарата обеспечивается использованием оригинальной технологии производства лекарственных форм. Усвояемость Акнекутана гораздо менее зависима от приема с пищей, сравнительно с обычной формой изотретиноина, что позволяет повысить эффективность лечения, даже при неполном соблюдении пациентом предписаний по приему препарата с пищей. Благодаря меньшему содержанию нерастворенной фракции изотретиноина снижается риск возникновения и степень проявления побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Следует учитывать, что достижение эффекта в лечении Акне связано не только с проведением медикаментозной терапии (которая должна достаточно быстро оказывать положительный терапевтический эффект), но и с психоэмоциальной стабильностью пациента, что определяет в этот период необходимость консультаций психотерапевта или психолога.

Пациентам с тяжелыми формами Акне, при выраженном эпидермо-дермальном воспалении, гнойном расплавлении дермы, мы являемся сторонниками назначения только системной терапии изотретиноинами, причем терапия должна быть длительной (более 8 месяцев), с обязательным достижением индивидуальной кумулятивной дозы. В данном случае, альтернативы системному лечению изотретиноинами, по нашему мнению, нет. Это единственные препараты, системно влияющие на все патогенетические факторы заболевания.

Акнекутан, имеющий сравнимый с обычной формой изотретиноина профиль безопасности, отвечает всем основным требованиям, предъявляемым к современным препаратам для лечения Угревой болезни. При этом появилась возможность рационализировать схему терапии - уменьшить частоту и степень выраженности побочных эффектов, при сохранении ее эффективности и уменьшении длительности, что крайне важно для пациентов с тяжелыми формами Акне.

Список литературы
1. Самцов А.В. Акне и Акнеформные дерматозы. Монография – М.: ООО «ЮТКОМ», 2009. – 288 с.
2. Адаскевич, В.П. Акне вульгарные и розовые / В.П. Адаскевич – М: .Медкнига, Н. Новгород: НГМА, 2003.- 160с.
3. Самгин, М.А. Акне (лекция) / М.А. Самгин, С.А. Монахов // Рос. журнал кожных и венерич. болезней. – 2005. - №3. – С.55
4. Юцковская, Я.А. Терапия Угревой болезни разной степени тяжести // Проблемы дерматовенерологии и медицинской косметологии на современном этапе: сб. работ III краевой науч. практич. конф. с всерос. и международ. участием.- Владивосток, 2005.- Вып. №7.- С.234.
5. Потекаев, Н.Н. Терапия различных форм acne vulgaris / Н.Н. Потекаев, Е.В. Дворянникова // Клинич. дерматология и венерология.- 2006.- №1.- С.41-43.
6. Данилова, А.А. Акне / А.А. Данилова, М.Н. Шеклакова // Рус. мед. журн.: РМЖ.- 2001.- Том 9, №11.- С. 452-456.
7. Kim, J. Review of the innate immune response in acne vulgaris: activation of toll-like receptor 2 in acne triggers inflammatory cytokine responses / J. Kim // Dermatology. – 2005. – Vol. 211. - P. 193-198.
8. Zouboulis, C.С. Acne and sebaceous gland function / C.С. Zouboulis // Clin Dermatol.- 2004.- Vol. 22, № 5.- P.360-366.