Опыт применения Феминала в коррекции климактерических расстройств
Доброхотова Ю.Э., Литвинова Н.А., Летягина Е.В., Кафедра акушерства и гинекологии Московского факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава
В последние десятилетия в связи с увеличением средней продолжительности жизни в современном обществе растет интерес к проблемам здоровья и улучшения качества жизни женщин старшей возрастной группы.
Климактерический период у женщин продолжается около 27–30 лет, является переходной ступенью от репродуктивного периода к старости и характеризуется гормональными сдвигами, связанными со старением яичников [1]. При физиологическом течении климактерического периода нарушение циклических процессов в репродуктивной системе происходит постепенно, и организм успевает адаптироваться к этим изменениям. Несмотря на то, что климактерический период является закономерным процессом старения, его течение у 50-70% женщин сопровождается патологическими симптомами [1,2].
Практически во всех органах и тканях организма выявлены рецепторы к эстрадиолу. Это во многом объясняет факт наличия психологических расстройств и метаболических нарушений. В последние годы выявлена прямая зависимость между ЦНС и автономным синтезом половых стероидов (нейростероидов). Данная связь подтверждает влияние эстрогенов на ментальные и когнитивные функции, во многом, определяющие качество жизни женщины. Патологическое течение климактерия резко ухудшает состояние здоровья женщины и качество ее жизни.
В репродуктивном периоде жизни женщины эстрогены постоянно оказывают влияние на различные органы и ткани путем взаимодействия со специфическими эстрогенными рецепторами. Данные рецепторы локализуются, кроме матки и молочных желез, в уретре, мочевом пузыре, клетках влагалища и мышц тазового дна, в клетках мозга, сердца и артерий, костей, кожи, в слизистых оболочках рта, гортани, конъюнктивы и пр. Эстрогены участвуют в образовании и поддержании прочности костной ткани, снижают ее резорбцию, нормализуют баланс между остеобластами и остеокластами (те и другие клетки содержат рецепторы эстрогенов). Поэтому нарушение продукции эстрогенов в организме (в менопаузе, при овариоэктомии и др.) сопровождается усилением резорбции костной ткани, развитием остеопороза и повышением ломкости костей [3,7].
Основной целью терапии в климактерии является ликвидация дефицита эстрогенов и, возникших вследствие этого, нейровегетативных, психоэмоциональных нарушений, а также профилактика постменопаузального остеопороза и атеросклероза.
В настоящее время методом выбора при лечении женщин в климактерии является проведение заместительной гормонотерапии с использованием натуральных эстрогенов или их аналогов.
Необходимо отметить, что в 2004 г. пересмотрены показания и противопоказания к применению ЗГТ [2,4].
К климактерическим расстройствам, требующим коррекции, относят:
• климактерический синдром (типичный и атипичный);
• менопаузальный метаболический синдром;
• урогенитальную атрофию;
• остеопороз, остеоартриты;
• сердечно-сосудистые заболевания;
• атрофию кожи;
• ментальные изменения.
К применению ЗГТ имеются серьезные противопоказания, такие как:
• рак молочной железы в анамнезе, в настоящее время или подозрение на него;
• эстрогензависимые злокачественные опухоли (рак эндометрия или подозрение на эту патологию);
• кровяные выделения из половых путей неясной этиологии;
• нелеченая гиперплазия эндометрия;
• венозная тромбоэмболия в анамнезе или в настоящее время (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия);
• артериальная тромбоэмболическая болезнь в настоящее время (стенокардия, инфаркт миокарда);
• некомпенсированная артериальная гипертензия (относительное противопоказание);
• заболевания печени в острой стадии или обострения;
• аллергия к активным веществам или к любому из наполнителей препарата;
• кожная порфирия (абсолютное противопоказание).
Учитывая ряд данных противопоказаний к применению заместительной гормональной терапии, есть необходимость в применении альтернативных методов лечения и профилактики климактерических расстройств.
Альтернативные методы коррекции климактерических нарушений (alternation – чередование, смена) – это методы терапии климактерических нарушений, обладающие сходным с гормональной терапией механизмом действия, но не вызывающие отрицательных побочных влияний (пролиферативную активность в миометрии и эндометрии, молочной железе, повышения тромбогенного потенциала крови) [2,5].
С этой целью используются препараты, изготовленные из природных компонентов, которые лишены побочных аллергических и токсических эффектов и не вызывают синдрома отмены и привыкания. Растительные препараты, отвечающие натуропатическим требованиям и обладающие эстрогенной активностью, носят название фитоэстрогенов. Среди различных классов фитогормонов наибольшей эстрогенной активностью обладают изофлавоны.
Не следует забывать и о том, что продукты, богатые фитоэстрогенами, содержат грубые волокна растительного происхождения, способствующие связыванию стероидов в кишечнике и их выведению [8]. В последнее время появились данные, свидетельствующие о том, что фитоэстрогены более эффективны и безопасны по сравнению с эстрогенами. Доказано, что фитоэстрогены обладают профилактическим эффектом в отношении рака молочной железы, а также оказывают положительное воздействие на сердечно-сосудистую систему и костную ткань [6,9,10].
В настоящее время считается, что в основе развития атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний лежит воспалительный процесс. Важную роль в его развитии играет нуклеарный фактор NF-кВ, который влияет на выработку цитокинов и других протеинов острой фазы воспаления. Известно, что изофлавоны оказывают противовоспалительное, противосклеротическое и противоаллергическое действие, которое реализуется за счет ингибирования нуклеарного фактора NF-кВ. В частности, в исследованиях Мураока с соавт. было доказано такое ингибируещее действие у изофлавона – генистейна. Изофлавоны оказывают положительный эффект на состояние сосудистой стенки артерий и уровень холестерина крови, тем самым снижая риск возникновения атеросклероза [9]. Изофлавоны активно участвуют в обменных процессах костной ткани. В частности дейдзеин, содержащийся в экстракте красного клевера, может ингибировать дифференциацию и активность остеокластов в той же степени, что и 17b-эстрадиол. А с другой стороны в ряде исследований показано, что изофлавоны способны стимулировать развитие остеобластов (клеток, отвечающих за рост костной ткани), свойство нехарактерное для самих эстрогенов. Это позволяет предотвратить процесс резорбции костной ткани и развития остеопороза [6,9].
Фитоэстрогены, в том числе изофлавоны, способны подавлять пролиферацию клеток рака молочной железы, за счет воздействия на процессы метаболизма витамина D3, сродства с РЭ-bи ингибирования ароматазы. Их эффективность подтверждается снижением маммографической плотности, которая является диагностическим критерием риска рака молочной железы [6,9,10].
Самыми насыщенными источниками изофлавонов в природе являются соевые бобы, семена льна и красный клевер. Но следует отметить, что последний имеет ряд преимуществ. Именно экстракт красного клевера содержит сразу 4 изофлавона: биоканин А (BiochaninA), формононетин (Formononetin), деидзеин (Daidzein), генистеин (Genistein), в то время как, например, в сое содержится только две из этих субстанций: генистейн, дейдзеин.
Из всего вышеизложенного следует, что изофлавоны могут быть адекватной альтернативой общепринятой ЗГТ. Они эффективны в плане купирования климактерических расстройств и обладают важным профилактическим действием в отношении остеопороза, сердечно-сосудистых и онкологических, заболеваний.
Нами было проведено исследование целью которого явилось: изучить влияние изофлавонов экстракта красного клевера (препарат «Феминал», фармацевтическая компания «Ядран», Хорватия), на климактерические симптомы, общеклинические, биохимические (триглицериды, ЛПНП, ЛПВП, остеокальцин, b- телопептид), гормональные (эстрадиол, ФСГ) показатели крови, а также факторы свертывания крови и данные УЗИ органов малого таза у женщин в постменопаузе.
Исследуемая популяция состояла из 30 пациенток с выраженным климактерическим синдромом, находящихся на амбулаторном лечении, в период естественной постменопаузы (от 2–х до 10–и лет после последней менструации) и готовых соблюдать указания врача относительно назначенной терапии. Средний возраст пациенток - 47.5 ± 2.5 года.
Критериями исключения пациенток являлись: наличие острых и хронических (в стадии обострения) заболеваний органов малого таза, сопутствующих ИППП – гонореи, хламидиоза, трихомониаза, остроконечных кандилом, урогенитального кандидоза, генитального герпеса (с манифестными проявлениями), прием препаратов заместительной гормональной терапии в течение 3-х последних месяцев до начала данного клинического исследования, а также, наличие эндокринных заболеваний, злокачественных новообразований, заболеваний центральной нервной системы, сопровождающихся нарушением высших корковых функций и приводящих к невозможности соблюдать указания врача.
Тяжесть климактерического синдрома оценивалась по опроснику ММИ. Опросник включал в себя балльную оценку нейровегетативных, метаболических и психоэмоциональных проявлений климактерического синдрома. Пациенткам проводилось ультразвуковое исследование органов малого таза, консультация эндокринолога по показаниям. Оценка состояния пациенток и исследуемых показателей проводилось до лечения, через 3 и 6 месяцев приема препарата Феминал.
Как видно из представленных данных, планомерное уменьшение частоты встречаемости и выраженности всех симптомов климактерического синдрома наблюдается у пациенток, принимающих «Феминал». (Таблица 1)
Среднее значение, достоверность ММИ
Таблица 1
| Симптомы, баллы | Визит 0 (до терапии) | Визит 1 через 3 м | Визит 2 через 6 м | Р (достоверность) |
|---|---|---|---|---|
| Нейровегетативные симптомы | 23,66 | 12,41 | 9,24 | <0.001 |
| Метаболические симптомы | 3,03 | 2,92 | 1,86 | 0.001 |
| Психоэмоциональные симптомы | 7,17 | 6,07 | 4,79 | <0.001 |
| Итого | 30,86 | 21,40 | 15,89 | <0.001 |
Надо отметить, что достоверное уменьшение степени выраженности (в сравнение с исходной) нейровегетативных и психоэмоциональных проявлений климактерического синдрома у пациенток, принимающих препарат «Феминал» зарегистрирован, уже через 3 месяца после начала приема препарата.
В большей степени препарат влиял на нейровегетативные и психоэмоциональные симптомы, которые в процессе 6-и месячной терапии достоверно уменьшились, в сравнении с данными, полученными до начала терапии.
Максимально эффективен препарат «Феминал» был при купировании головной боли (частота встречаемости достоверно снизилась при сравнении с частотой до приема данного препарата), сердцебиений (достоверно снизилось по окончанию исследования), также прослеживалась тенденция к снижению повышенной возбудимости. Эффективен препарат «Феминал» был и в отношении «классических» эстрогендефицитных проявлений – приливов и потливости. Значительное уменьшение проявления данных симптомов наблюдалось к окончанию исследования (через 6 месяцев от начала приема препарата).Положительное влияние изофлавонов на приливы можно объяснить тем, что, они действуют как агонисты эстрогенов на центр терморегуляции гипоталамуса. Положительный эффект оказывал препарат на настроение пациенток, уменьшая проявления лабильности эмоционального статуса и депрессивных расстройств. В меньшей степени препарат оказывал влияние на повышенную утомляемость, снижение памяти и либидо, которые традиционно относят к андроген - зависимым расстройствам.
Практически не менялась степень выраженности метаболических симптомов.
На основании полученных нами данных гормонального профиля крови можно сделать вывод о том, что в результате проведенной 6-и месячной терапии препаратом «Феминал», появилась выраженная тенденция к снижению уровня фолликулостимулирующего гормона и увеличению уровня эстрадиола (Таблица 2).
Уровень гормонов крови
(среднее значение, достоверность)
Таблица 2
| Показатели | Визит 0 (до терапии) | Визит 1 через 3 м |
Визит 2 через 6 м |
Р (достоверность) |
|---|---|---|---|---|
| ФСГ, мМЕ/мл | 67,63 | 60,52 | 62,43 | 0,930 |
| Эстрадиол, пмоль/л | 53,86 | 87,62 | 87,23 | 0,087 |
Уровень триглицеридов был в пределах нормальных значений у всех пациенток до исследования. В процессе исследования у пациенток, принимавших «Феминал» отмечалось некоторое снижение триглицеридов через 6 месяцев приема при сравнении с исходными значениями. Данное снижение показателя не является клинически значимым (Таблица 3). Показатели ЛПВП практически не менялись к моменту окончания исследования.
Оценка данных биохимического анализа крови
(среднее значение, достоверность)
Таблица 3
| Показатели | Визит 0 (до терапии) | Визит 1 через 3 м |
Визит 2 через 6 м |
Р (достоверность) |
|---|---|---|---|---|
| ЛПОНП, г/л | 3,86 | 3,21 | 3,43 | 0,347 |
| ЛПВП, г/л | 1,69 | 1,67 | 1,50 | 0,754 |
| Холестерин общий, ммоль/л | 8,01 | 6,34 | 6,27 | 0,141 |
| ТГ, г/л | 1,43 | 1,38 | 1,41 | 0,212 |
Также отмечалась снижение уровня общего холестерина и ЛПОНП при сравнении данных показателей с исходными значениями.
Эти изменения в основном совпадают с данными других исследователей и подтверждают тот факт, что минимальные изменения липидного профиля могут потенциально сопровождаться значительным снижением риска сердечно - сосудистых заболеваний, особенно у женщин в постменопаузе с высоким уровнем липидов [3,4,5].
Общий белок крови у пациенток, принимающих препарат, не менялся на протяжении всего времени наблюдения.
Показателя уровня глюкозы незначительно колебались в пределах нормальных значений, не выходя за рамки клинически значимых отклонений.
С целью определения степени влияния препарата «Феминал» на процессы остеосинтеза в ходе исследования у пациенток определялись уровни остеокальцина и b- телопептида в крови.
Остеокальцин оказывает непосредственное стимулирующее влияние на синтез, резервирование и выведение гормонов, посредством которых управляется метаболизм кальция (кальцитонин, паратиреоидный гормон). Концентрация остеокальцина в плазме крови используется в клинической практике как показатель интенсивности метаболизма остеобластов в неспецифической диагностике различных заболеваний с нарушением метаболизма минеральных веществ. При остеопорозе уровень остеокальцина может быть повышенным или нормальным, в зависимости от выраженности процессов остеосинтеза.
Больше чем 90% органического матрикса кости состоят из коллагена, который синтезируется в ней путем регулируемого анаболизма и катаболизма. В течение всей жизни человека зрелый коллаген разрушается, при этом его маленькие фрагменты (телопептиды) попадают в кровообращение и выделяются через почки. При физиологически или патологически повышенной резорбции кости (например, в старости или при остеопорозе) коллаген разрушается быстрее, и при этом соответственно повышается уровень фрагментов коллагена в крови. Уровень телопептида в крови увеличивается во время менопаузы и нормализуется после назначения эстрогенов. У пациентов с остеопорозом концентрация телопептида коррелирует со скоростью обмена костной ткани.
Оценка маркеров остеопороза в анализе крови
(среднее значение, достоверность)
Таблица 4
| Показатели | Визит 0 (до терапии) | Визит 1 через 3 м |
Визит 2 через 6 м |
Р (достоверность) |
|---|---|---|---|---|
| Остеокальцин | 31,29 | 36,61 | 33,91 | 0,290 |
| Β - телопептид | 477,10 | 468,25 | 490,14 | 0,568 |
Р - достоверность
Так как уровень остеокальцина и b-телопептида в процессе всего исследования оставался практически неизменным, можно сделать вывод об отсутствии влияния препарата «Феминал» на обмен кальция в организме и процессы костеобразования (Таблица 4).
Также нами было проанализировано влияние препарата «Феминал» на свертывающую систему крови. Протромбиновое время и протромбиновый индекс не менялись на протяжении всего времени исследования у всех пациенток.
Прием препарата «Феминал» не влиял на тромбиновое время и уровень фибриногена. Однако, необходимо отметить, что наблюдалось некоторое изменение активированного частичного тромбопластинового времени, начиная с 1 визита, а также разнонаправленные изменения времени рекальцификации плазмы и каолинового времени к 2 визиту. Однако обнаруженные изменения не имели клинически значимых отклонений.
Таким образом прием препарата «Феминал» не оказывал клинически выраженного эффекта на свертывающую систему крови (Таблица 5).
Оценка данных коагулограммы
(среднее значение, достоверность)
Таблица 5
| Показатели | Визит 0 (до терапии) | Визит 1 через 3 м |
Визит 2 через 6 м |
Р (достоверность) |
|---|---|---|---|---|
| Протромбиновое время | 20,00 | 18,74 | 18,77 | 0,716 |
| Протромбиновый индекс | 99,83 | 93,03 | 99,45 | 0,753 |
| АЧТВ | 31,00 | 35,16 | 34,83 | 0,144 |
| Тромбиновое время | 16,14 | 16,46 | 17,67 | 0,634 |
| Концентрация фибриногена | 3,27 | 3,37 | 3,32 | 0,849 |
| Время рекальцификации плазмы | 203,31 | 200,08 | 216,13 | 0,151 |
| Каолиновое время | 72,65 | 70,72 | 71,12 | 0,485 |
Р - достоверность
Критериями включения пациенток в исследование были нормальные размеры матки и яичников, т.е. отсутствие какой-либо гинекологической патологии при УЗИ-исследовании. Наблюдение за пациентками на протяжении всего исследования позволило зарегистрировать отсутствие какого-либо изменения размеров и структуры матки и яичников. В результате 6-и месячного приема препарата «Феминал» у пациенток не зарегистрировано изменения толщины и структуры эндометрия (Таблица 6). Таким образом, 6-и месячное применение препарата для лечения климактерических расстройств оказалось безопасным для пациенток с точки зрения развития гиперплазии эндометрия.
Оценка данных УЗИ
Таблица 6
|
Показатели M ± m |
Визит 0 (до терапии) | Визит 1 через 3 м |
Визит 2 через 6 м |
Р (достоверность) |
|---|---|---|---|---|
| Толщина эндометрия, мм | 3,67 ± 0,12 | 2,79 ± 0,20 | 2,64 ± 0,15 | 0,512 |
Р - достоверность
Выводы
Таким образом, проблема ранних и отдаленных последствий дефицита эстрогенов в климактерии является актуальной не только в медицинском, но и в социальном аспекте и на современном этапе может быть успешно решена благодаря созданию безопасных и эффективных препаратов. Многие женщины, страдающие климактерическими расстройствами ищут альтернативный метод общепринятой заместительной гормональной терапии, поскольку опасаются риска развития онкологических заболеваний. Некоторым пациенткам ЗГТ противопоказана из-за сопутствующей соматической патологии.
Применение препарата, содержащего экстракт клевера («Феминал») имеет положительное влияние на проявление климактерического синдрома, липидный спектр и гормональный профиль, приводя к уменьшению или полному исчезновению климактерических расстройств. Таким образом, препарат «Феминал» является эффективным альтернативным методом лечения климактерического синдрома, особенно легкой и среднетяжелой формы, что позволяет значительно улучшить качество жизни данной возрастной группы женщин.
Список литературы:
1. Зайдиева Я. З. Гормонопрофилактика и коррекция системных нарушений у женщин в перименопаузе: Дис. ... докт. мед. наук. М., 279 с.
- 2. В.Е.Балан Применение фитопрепаратов для лечения климактерических расстройств. media/consilium/07_06
- 3. Сметник В.П. Селективные эстроген-рецепторные модуляторы – альтернатива заместительной гормонотерапии. Руководство по остеопорозу. Под ред. Л.И.Беневоленской. М.: Бином, 2003; 236-44
- 4. Сметник В.П. Альтернатива заместительной гормонотерапии. Медицина климактерия. М.: ООО Издательство Литера, 2006; 166-86].
5. Сметник В.П., Карелина С.Н. Альтернативные пути коррекции климактерических расстройств. Климактерий. 2004; 4: 3-6
6. Atkinson C, Compston JE, Day NE, Dowsett M, Bingham SA //The effects of phytoestrogen on bone density in women: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr.2004 Feb; 79(2):326-33.
7. Davis SR. Phytoestrogens therapy for menopausal symptoms. Br Med J 2001; 323: 354-5
8. Munoz GH, Pluchinos S. Cimicifuga racemosa for the treatment of hot flushes in women surviving breast cancer. Maturitas 2003; 44 (Suppl. 1).
9. Hidalgo L. A., P. A. Chedraui et all // The effect of red clover isoflavones on menopausal symptoms, lipids and vaginal cytology in menopausal women: A randomized, double-blind, placebo-controlled srudy / Сynecological Endocrinology, 2005, 21 (5):257-264,
10. Simoncini T, Fornari L, Mannella P, Caruso A, Garibaldi S, Baldacci C, Genazzani AR. // Activation of nitric oxide synthesis in human endothelial cells by red clover extracts. Menopause. 2005